PGT-A(着床前胚染色体異数性検査)について 着床前診断

PGT-A(着床前胚染色体異数性検査)とは

体外受精や顕微授精により出来上がった受精卵(胚)の細胞の一部を採取(生検)し、その細胞の染色体や遺伝子の異常の有無を調べるのが着床前診断です。

着床前診断には、

  • 遺伝病を調べるPGT-M(着床前胚単一遺伝子欠損検査)
  • 染色体構造異常を調べるPGT-SR(着床前胚染色体構造異常検査)
  • 胚の染色体の数を調べるPGT-A(着床前胚染色体異数性検査)

があります。PGT-A(着床前胚染色体異数性検査)は、着床前診断のうちの一つです。

日本では、まず1998年に重篤な遺伝病に限定して検査するPGD(着床前遺伝子診断。現在のPGT-M)が、日本産科婦人科学会の許可を得て実施が可能となり、2004年に初めて申請が承認され検査が実施されました。
その後2006年には、染色体転座に起因する反復・習慣流産の着床前診断(現在のPGT-SR)も開始されました。
PGT-A(着床前胚染色体異数性検査)イメージ 日本産科婦人科学会から報告された統計によると、2017年1年間に日本で体外受精や顕微授精、およびそれらの凍結胚から生まれた赤ちゃんの数は、5万6千人以上となりました。この年の段階で、約16人に一人の赤ちゃんが、体外受精により生まれたことになります。
その一方で、胚移植しても妊娠しなかった方、妊娠しても流産された方も数多くいらっしゃいます。体外受精における治療成績は年齢が上がるほど妊娠率は低下し、流産率は上昇しますが、その原因の大きな一つが、受精卵(胚)の染色体異常、特にその中でも染色体の数の異常であることがわかっています。
我が国は世界の中でも晩婚、晩産化が顕著な国であり、胚移植しても着床しない体外受精反復不成功の方々や妊娠しても流産を繰り返す方々の、精神的、身体的苦痛を軽減するために、日本産科婦人科学会では、その原因の大きな一つである胚の染色体の数の異常を胚移植の前に検査して、染色体の数の異常がない胚を移植する試みを2017年から開始しました。その結果は以下のとおりでした。

パイロット試験の結果

2017年から2018年にかけて実施された、日本産科婦人科学会のパイロット試験(日本産科婦人科学会PGS特別臨床研究)の結果は、以下のとおりでした。Human Reproduction( Volume 34, Issue 12, December 2019, Pages 2340–2348)
なお、PGS(着床前スクリーニング)と呼ばれていた検査は、現在はPGT-Aという名称になっています。

臨床妊娠率、流産率、生産率

反復ART不成功例

PGT-A群(41例) コントロール群(38例)
移植当たりの臨床妊娠率 17/24 (70.8%) 13/41 (31.7%)
移植あたりの流産率 2/17 (11.8%) 0/13 (0%)
患者あたりの生産率 15/42 (35.7%) 13/50 (26.0%)

有意差あり

反復流産例

PGT-A群(41例) コントロール群(38例)
移植当たりの臨床妊娠率 14/21 (66.7%) 11/37 (29.7%)
移植あたりの流産率 2/14 (14.3%) 2/10 (20.0%)
患者あたりの生産率 11/41 (26.8%) 8/38 (21.1%)

有意差あり

反復ART不成功例でも、反復流産例でも、移植当たりの臨床妊娠率はコントロール群に比べて、PGT-A群で有意に高くなりました。
一方で、移植あたりの流産率、患者当たりの生産率には、有意な差は認められませんでした。

胚の染色体異常の割合

反復ART不成功例でも、反復流産例でも、胚盤胞のうち正常な染色体の本数(euploid)を持つ割合は、30%前後でした。

胚の染色体異常の割合

年齢別の正常な染色体本数を持つ胚の割合

年齢別の正常な染色体本数を持つ胚の割合

正常な染色体本数を持つ胚の割合は、35-36歳では50%前後であったのに対して、41-42歳では10%未満でした。

2020年から始まった日本産科婦人科学会のPGT-A臨床研究について

限られた症例数のパイロット試験では得られなかった臨床的に重要と考えられる流産率や実施症例当たりの継続妊娠率に統計的結論を得るために、必要症例数を集めて本試験(日本産科婦人科学会PGT-A特別臨床研究)を計画することになりました。
正式名称は、反復体外受精・胚移植(ART)不成功例、習慣流産例(反復流産を含む)、染色体構造異常例を対象とした着床前胚染色体異数性検査(PGT-A)の有用性に関する多施設共同研究、となります。
2020年1月から、当院も含めて日本産科婦人科学会により認定された全国の数十施設が、この研究に参加することになりました。

1.【反復ART不成功】

選択基準:
直近の胚移植で2回以上連続して妊娠が成立していない方
除外基準:
夫婦の染色体検査(必須としない)で、均衡型構造異常が認められる場合

2.【反復流産】

選択基準:
直近の妊娠で臨床的流産を2回以上反復し、流産時の臨床情報が得られている方
除外基準:
夫婦の染色体検査(必須)で、均衡型構造異常が認められる場合
子宮形態異常と診断された方
抗リン脂質抗体症候群と診断された方

3.【夫婦のいずれかに染色体構造異常をもつ例】

選択基準:
夫婦いずれかにリプロダクションに影響する染色体構造異常を有する場合

*上記1~3の共通項目として、

選択基準:
日本産科婦人科学会の定めるART適応基準に合致する方
臨床研究の参加に配偶者と共に文書による同意の取得が可能な方
除外基準:
重篤な合併症を有する方、医師が不適切と判断した方

*原則的に本研究に参加して新たに採卵して出来た胚盤胞が検査の対象となります。

PGT-Aの流れ

PGT-Aの流れ

PGT-Aは、まず適応があるか確認させていただき、ご夫婦にカウンセリングを実施したのち、PGT-A実施のご夫婦の意思を確認するとともに同意を頂きます。
その後、卵巣刺激→採卵→体外受精・顕微授精→胚盤胞まで培養→胚盤胞のTE細胞の生検(生検後の胚は凍結)→解析→解析の情報と胚移植に関するカウンセリング→凍結胚を融解胚移植、という流れになります。

生検

生検 採卵し体外受精や顕微授精により受精した胚を5日間以上培養し、胚盤胞まで成長させます。
胚盤胞は将来赤ちゃんになる部分(内細胞塊=ICM)と、将来胎盤になる部分(栄養外胚葉=TE)から出来ていますが、現在行われている着床前診断では、TEから5細胞程度採取します。

解析

少数の細胞から得られるDNA量はごく微量ですのでこれを増幅した上で解析します。 現在、PGT-Aの解析は、従来の方式よりも精度の高い、次世代シーケンサー(NGS : next generation sequencer)によるものが主流となってきています。

胚の選択

今回の日本産科婦人科学会の臨床研究では、検査結果の判定を以下の4つに分類し、「適」と判定された胚を胚移植に用います。

判定 判定内容
A:適(最適) 移植に問題を認めない場合
B:適(準) 移植することは可能であるが、解析結果の解釈に若干の困難を伴う場合
C:不適 移植には不適切と考えられる場合
D:判定不能 検体が不適切なため、判定を実施できない場合

PGT-Aの問題点

PGT-Aでは、胚移植あたりの妊娠率が上昇し、流産率が低下する可能性がある一方で、いくつかの問題点があります。
胚生検は、本来はそのまま子宮に移植されるべき胚の一部の細胞を採取することになるため、生検による胚の損傷を伴います。この胚のダメージにより、本来は着床できる胚が着床出来なくなったり、流産や児への影響が出る可能性があり得ます。また、胚生検やその後の解析が不成功に終わることもあります。
PGT-Aの誤判定率は5~15%あるといわれており、生検の結果が正常でも児に異常が出る場合があります。また、正常で生まれるはずの胚の胚が、不適や判定不能とされ、廃棄されてしまう可能性もあります。
PGT-Aの精度が100%でない(80~90%程度)原因の一つとして、全ての胚が必ずしも同じ染色体でなく、正常な細胞と異常な細胞が混在する「モザイク胚」の問題があります。
下記の論文にもあるように、生検するTEの部分と、将来赤ちゃんになるICMの部分が異なる染色体の細胞で構成されているモザイク胚では、正常と判定されても流産したり、逆に異常と判定されても赤ちゃんになる部分は正常である可能性があります。

PGT-Aの問題点
The types of concordance and non-concordance between trophectoderm (TE) and the inner cell mass (ICM) observed in the study.
Chung TH et al. Mol Hum Reprod. 2018 Dec; 24(12): 593–601.

また、PGT-Aに用いるNGSという解析方法で、胚の染色体に関する全ての異常が判別できるわけではなく、流産の約15%を占めている3倍体や4倍体という異常は判定することができません。
最近の報告では、下記の論文のように、PGT-Aの実施により「胚移植あたり」の妊娠率、生児獲得率は上昇するものの、「採卵あたり」で計算すると、PGT-Aを実施しなかった場合と比較して成績に有意な差が出ておりません。

妊娠率

対胚移植
対採卵

生児獲得率

対胚移植
対採卵

Simon AL et al, Fertil Steril. July 1,2018 Volume 110, Issue 1, Pages 113–121

凍結胚移植(PGT-A実施) 凍結胚移植(PGT-A実施なし) 新鮮胚移植(PGT-A実施なし)

遺伝カウンセリング

上記のようにこの検査には、メリットとともに、いくつものデメリットや問題点もあります。
これらのことを十分に理解していただくために、PGT-Aの実施前には遺伝カウンセリングを受けていただく事が必須となります。
当院でも臨床遺伝専門医がこの遺伝カウンセリングを実施しております。
また、解析結果が出たあとも、その結果について再度遺伝カウンセリングが必要となります。
尚、今回のPGT-Aの臨床研究で調べるのは、染色体の数の異常の有無ですので、それ以外の異常は判定できません。また、性別についてもお伝えすることが出来ません。

PGT-Aのメリットとデメリット

メリット

  • 胚移植あたりの妊娠率は上昇する。
  • 妊娠あたりの流産率が低下する可能性がある。
  • 無駄な移植を減らせる可能性がある。
  • 妊娠までの時間を短縮できる可能性がある。
  • 流産率を低下させ流産に伴う身体的、精神的負担を避けられる可能性が高まる。

デメリット

  • 胚生検時の胚への損傷により着床出来なくなったり、流産、児への影響が出る可能性があり得る。
  • 胚生検や解析が不成功に終わる可能性がある。
  • 検査の結果、移植できる胚が一つも無かった、ということもある。
  • 誤判定率が5~15%あり、正常判定でも児に異常が出たり、正常に生まれる可能性のある胚を不適や判定不能として廃棄する可能性もある。
  • 3倍体、4倍体等の異常は判定できない。
  • 正常と判定されても流産となることがある。
  • 胚移植あたりの妊娠率は上昇しても採卵あたりの妊娠率は有意差がない。

妊娠後の検査について

上記のとおり、PGT-Aの検査の精度は100%ではありません(精度は80~90% )。
「正常」と判定された場合の胚でも生検した部分以外に異常な細胞が含まれていて妊娠する可能性もあります。妊娠した後に胎児に染色体異常がないかどうかを調べるには、出生前診断という検査があります。母体から採血してNIPTという検査で調べることが出来ますが、確定診断には羊水検査が必要となります。羊水検査には頻度は低いながら流産のリスクを伴います。また、胎盤の位置によっては、羊水検査は実施できない場合もあります。
出生前診断は、当院では実施しておりませんので、ご希望される方は、産科の先生とご相談していただく必要があります。

田園都市レディースクリニックでは
月に数回、体外受精に関する説明会を無料で行っております。

当クリニックでの体外受精をご検討されている方を対象に、
体外受精に対して持つ不安や疑問を解消すること、
正しい知識をお伝えし、納得して治療を受けて頂くことを目的としています。
御夫婦での参加が難しい場合はお一人でも参加可能です。